viernes, 12 de agosto de 2016

EMEUNEWS Julio-Agosto: "EMEUNET One Year in Review issue"

Ya se encuentra disponible online la última edición de EMEUNEWS, la newsletter de EMEUNET, el grupo de reumatólogos jóvenes de EULAR. En edición titulada "EMEUNET One Year in Review issue" es la primera que realizan de este tipo y tiene como objetivo resumir todas las actividades promovidas/coordinadas por EMEUNET, así como el crecimiento de la comunidad de EUMEUNET durante el último año, echando un vistazo a los proyectos en curso y futuros.


miércoles, 20 de julio de 2016

EMEUNEWS edición Julio: EULAR 2016 Highlights

El último número del newsletter del grupo de reumatólogos jóvenes de EULAR, EMEUNET, ya está disponible online. Este número está dedicado a los highlights del Congreso EULAR 2016 llevado a cabo en Londres el mes de junio, incluyendo una selección de las comunicaciones orales y pósteres más relevantes presentados durante esta importante conferencia internacional, así como la cobertura de las actividades de EMEUNET durante el congreso y noticias respecto a próximos eventos educativos.


sábado, 25 de junio de 2016

Diagnóstico diferencial de lesión blanquecina en dedo: ¿tofo o calcinosis?

*Los datos del presente caso clínico han sido parcialmente modificados ante expresa solicitud del paciente. Las modificaciones no perjudican el carácter académico del caso.

Mujer de 75 años. Su médico de atención primaria valoró por primera vez 5 años atrás por la aparición de una lesión blanquecina en el pulpejo del primer dedo de la mano izquierda. De acuerdo con la paciente recuerda una lesión cutánea relacionada con la jardinería localizada en dicha región previa al desarrollo de la lesión descrita. 

Tras constatar una uricemia de 7.1mg/dL, la paciente inició tratamiento con alopurinol 100mg/día desde entonces y que ha mantenido hasta la actualidad. Durante los últimos 5 años, ha presentado episodios esporádicos de inflamación perilesional a razón de 1-2 por trimestre y de corta duración, la mayor parte de estos resueltos con AINEs a demanda.

En ocasiones la paciente se había manipulado la lesión obteniendo grumos semisólidos blanquecinos, no malolientes sin conseguir nunca eliminar por completo la lesión.

El motivo de consulta fue verificar el diagnóstico de "tofo" o plantear otras opciones. 

Al momento de nuestra exploración, la paciente cursaba con un episodio de inflamación desde hacía 2 días. El dedo presentaba un aumento de volumen a nivel de la región del pulpejo con importante limitación a la flexión asociado a dolor mecánico e inflamatorio.




En una ecografía se demostró integridad cortical de las superficies óseas colindantes del aspecto flexor de la MCF e IF del primer dedo. El aparato tendinoso flexor no presentaba alteraciones. Superficial al aparato flexor se observaba una lesión de aspecto irregular, arbórea e hiperecoica de 0.5 x 0.5 cm sin sombra acústica posterior.

La paciente no tenía estigmas de enfermedades del tejido conectivo. Negaba fenómeno de Raynaud y a nivel de la piel no se apreciaba livedo reticulares. No tenía esclerodactilia y la fascie no era sugestiva de esclerodermia.

En su analítica destacaba una VSG de 30mm/h y una PCR de 17mg/dL. En la radiografía de mano se apreciaba una formación radiopaca superficial a la IF con las características morfológicas descritas en la ecográfia.




Discusión: 
El diagnóstico diferencial de este caso se puede resumir en tres posibilidades: Tofo gotoso (basado en la existencia de una hiperuricemia documentada y en el curso de procesos inflamatorios intermitentes que presentaba la paciente), calcinosis (basado en el aspecto radiológico y ecográfico de la lesión) e infección organizada (basado en el antecedente).
El perfil demográfico de la paciente y la ausencia de clínica sugestiva de una conectivopatía distancian mucho la posibilidad de una calcinosis. 
La localización extra-articular y la ausencia de alteración articular demostrada por eco, así como la tendinosa, junto con la falta de correlato epidemiológico hacen muy improbable el diagnóstico de tofo gotoso. 
Finalmente, el antecedente epidemiológico del daño tisular previo apunta como primera posibilidad a un proceso de organización alrededor de una infección inicial.

¿Qué pruebas complementarias de podrían solicitar?
Se obtuvo una muestra del material blanquecino para determinar la presencia de cristales. Esta prueba fue negativa. El mismo material fue remitido a microbiología para la realización de una tinción de Gram que demostró la presencia de cocos Gram (+) en  racimo.

¿Cuál sería el manejo ideal del paciente?
Se procedió a manejo con AINEs y se remitió a la paciente a la consulta de cirugía de la mano para realizar una extracción quirúrgica.


sábado, 7 de mayo de 2016

Revisión de un tema: Queratitis Ulcerativa Periférica (PUK) como manifestación ocular de la Artritis Reumatoide

Epidemiología
 
La proporción de pacientes con artritis reumatoide que presentan manifestaciones oculares es de alrededor del 40%. De todas ellas, la más frecuente es el ojo seco (28-30%) mientras que otras manifestaciones menos frecuentes son la epiescleritis (3-5%), queratitis filamentosa (3%), escleritis (2%) y la queratitis periférica (1%).
La queratitis periférica ulcerativa (PUK, por sus siglas en inglés) es una forma de inflamación ocular que incluye las porciones más externas de la cornea asociada a adelgazamiento progresivo de la misma. Esta entidad se considera potencialmente amenazante de la visión.
El grupo de edad con mayor proporción de manifestaciones oculares es el de 31-50 años, siendo superior al 35% en pacientes entre 41 y 50 años. El factor asociado con más intensidad a la presencia de manifestaciones oculares es la positividad de anticuerpos aCCP. En el caso de las PUK, su presencia se asocia a un tiempo de evolución superior a los 10 años. 

Fisiopatología y evolución
 
La PUK se produce por adelgazamiento progresivo de la cornea debido a la pérdida de la organización de las fibras de colágeno y su posterior destrucción. En el caso de la PUK en el contexto de pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide u otras enfermedades autoinmunes sistémicas se reconoce que este daño progresivo a la matríz colágena corneal se debe a la hiperexpresión de las metaloproteinasas MMP-2 y MMP-9. Esta última, es detectable y cuantificable en la lágrima sin embargo no hay datos que demuestren su actividad en periodos queiscentes de la enfermedad. Ambas metaloproteinasas son producidas por los propios queratinocitos. Estudios en modelos animales han demostrado que la prednisona puede actuar disminuyendo la producción de MMP-9 sin embargo no tiene actividad alguna sobre la producción de MMP-2. Otros estudios in vitro han demostrado el rol inhibidor de la producción de MMP-2 por el efecto del Zinc. 
 
Se denomina periférica debido a que su localización más habitual es anivel del margen de transición entre la córnea y la superficie esclerótica. Es por ello que el compromiso visual aparece tardiamente


La evolución de la PUK es sumamente variable. La aparición de la ulceración corneal a partir de un adelgazamiento localizado en la periferia puede tardar semanas o meses. Desde el punto de vista clínico el paciente no experimenta síntomas significativos hasta etapas avanzadas del proceso cuando la esclera está muy comprometida o finalmente pierde su estrato superficial. Es común que una vez detectada la ulceración y el paciente manifieste clínica dolorosa, exista el recuerdo de sensación previa de cuerpo extraño o molestias oculares menores que muchas veces no motivan la vigilancia oftalmológica. Una vez producida la ulceración el riesgo más importante es el de infección. Dado que el proceso de adelgazamiento no se detiene con la presencia de la úlcera, la historia natural incluye aumento de su diámetro y perforación de la misma con el consecuente riesgo de complicaciones infecciosas en primer lugar. Una vez más, el tiempo de evolución entre los síntomas inespecíficos y la perforación es sumamente variable. No hay estudios que hayan correlacionado la actividad de la artritis reumatoide con el ritmo evolutivo de la PUK.

Alternativas terapéuticas
La primera línea de tratamiento médico de la PUK es el uso de corticoides sistémicos. La dosis inicial es de 1mg/Kg/día hasta 60Kg. Si bien controla los síntomas, la capacidad de esta terapia de inhibir la progresión del daño ocular es limitada. Por otra parte se desaconseja el uso de corticoides tópicos porque, aunque generan alivio sintomático, inhiben la regeneración de colágeno pudiendo inducir a una perforación corneal precoz. Se han ensayado distintos tratamientos inmunosupresores/inmunomoduladores. El metotrexate y la azatioprina son los dos tratamientos más comúnmente usados a dosis de 7.5-25mg/sem y 1-2.5mg/K/día, respectivamente. En pacientes con Artritis Reumatoide, sin embargo, estos tratamientos habitualmente ya son parte del manejo habitual con lo que estos tratamientos no acaban siendo de elección. Una opción válidad sustentada en pequeños estudios es la de administrar micofenolato de mofetilo 1g/12 horas. Otra alternativa terapéutica es el uso de agentes alquilantes como la ciclofosfamida a dosis de 1-2mg/Kg/dia o pulsos intravenosos de cada 3-4 semanas.

En casos refractarios a estos tratamientos o en situaciones en las que la PUK se presenta en el contexto de una AR en tratamiento inmunomodulador, se debe considerar el uso de terapias biológicas. La mayor experiencia con terapias aTNF en casos de PUK se ha acumulado con Infliximab a dosis habituales para AR (3-5mg/Kg IV en las semanas 0, 2 y 6, y luego cada 8 semanas). Otro tratamiento aTNF con el que se ha documentado experiencias positivas en el manejo del PUK es el Etanercept. Finalmente, en pacientes con AR que han desarrollado la PUK en el contexto del uso de terapias aTNF o quienes presenten ANAs a títulos elevados o imposibilidad de recibir aTNF, se considera de elección el uso de Rituximab. 

El tratamiento quirúrgico de las PUK incluye tres posibilidades terapéuticas: queratoplastia central laminar, parche de injerto periférico y el trasplante de membrana amniótica. La indicación quirúrgica en casos de PUK está supeditada al fracaso del tratamiento médico o formas rápidamente progresivas. 

La vigilancia de la manifestaciones oculares de la artritis reumatoide es una conducta que encuentra sustento en múltiples recomendaciones diagnósticas y de seguimiento evolutivo de la enfermedad. Dado que no tiene a ciencia cierta pleno conocimiento de su patrón evolutivo no hay recomendaciones específicas para la vigilancia corneal con el propósito de detectar precozcmente una PUK. Se acepta que, como con otras manifestaciones oculares, el paciente sea educado en la detección precoz de síntomas oculares y sea derivado con el especialista en oftalmología ante cualquier signo de alarma. 

Lectura recomendada
  • Albert M, Beltrán E, Martínez-Costa L. [Rituximab in rheumatoid arthritis-associated peripheral ulcerative keratitis]. Arch Soc Esp Oftalmol 2011;86:118–20. doi:10.1016/j.oftal.2011.01.003
  • Antao SF, Ayoub T, Tahir H, et al. Stabilization of bilateral progressive rheumatoid corneal melt with infliximab. Case Rep Ophthalmol Med 2012;2012:173793. doi:10.1155/2012/173793
  • Artifoni M, Rothschild P-R, Brézin A, et al. Ocular inflammatory diseases associated with rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2014;10:108–16. doi:10.1038/nrrheum.2013.185
  • Galor A, Thorne JE. Scleritis and peripheral ulcerative keratitis. Rheum Dis Clin North Am 2007;33:835–54, vii. doi:10.1016/j.rdc.2007.08.002
  • Huerva V. Clinical images: Peripheral ulcerative keratitis associated with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2011;63:2838. doi:10.1002/art.30429
  • Jifi-Bahlool H, Saadeh C, O’Connor J. Peripheral ulcerative keratitis in the setting of rheumatoid arthritis: treatment with immunosuppressive therapy. Semin Arthritis Rheum 1995;25:67–73.
  • Knox Cartwright NE, Tole DM, Georgoudis P, et al. Peripheral ulcerative keratitis and corneal melt: a 10-year single center review with historical comparison. Cornea 2014;33:27–31. doi:10.1097/ICO.0000000000000008
  • Silva BL, Cardozo JB, Marback P, et al. Peripheral ulcerative keratitis: a serious complication of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2010;30:1267–8. doi:10.1007/s00296-009-1161-7
  • Smith VA, Hoh HB, Easty DL. Role of ocular matrix metalloproteinases in peripheral ulcerative keratitis. Br J Ophthalmol 1999;83:1376–83.

jueves, 31 de marzo de 2016

Eventos de interés: I Jornada de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas: La importancia de un enfoque multidisciplinar

►Fecha: 22 de Abril de 2016. De 9 a 11:30 horas. 

►Objetivo: Puesta en común de los avances en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas

►Dirigido a: Profesionales sanitarios 

►Organizado por: Sociedad Española de Reumatología, Sociedad de Reumatología de la Comunidad de Madrid y Servicio de Reumatología del Hospital Universitario Ramón y Cajal

►Lugar: Salón de actos, Hospital Universitario Ramón y Cajal

►Dirección: Ctra. Colmenar Viejo Km. 9,100, Madrid 

►Inscripción gratuita en la sede de la Jornada

Ver programa


miércoles, 2 de marzo de 2016

EMEUNEWS February Edition: EMEUNET Subgroups and Activities issue

La última newsletter de EMEUNET, EMEUNEWS February Edition: EMEUNET Subgroups and Activities issue, se encuentra disponible online. Esta edición introduce a los subgrupos de EMEUNET, así como las actividades que son realizadas por ellos para cubrir los objetivos generales de EMEUNET. Además podéis encontrar información sobre próximos eventos educativos de interés para jóvenes reumatólogos. 



sábado, 6 de febrero de 2016

La última newsletter de EMEUNET, EMEUNEWS January Edition, Press Review issue, se encuentra disponible online. Esta edición incluye una selección de las publicaciones reumatológicas más relevantes de los últimos 4 meses, así como información eventos educativos próximos de interés para jóvenes reumatólogos. 


sábado, 19 de diciembre de 2015

Revisión de un tema: Aspectos fisiopatológicos relacionados con la neutropenia en el Síndrome de Felty

El síndrome de Felty (SF) se caracteriza por la triada de Artritis Reumatoide, neutropenia y esplenomegalia.

Se presenta en alrededor de 1% de todos los pacientes con AR y habitualmente su presentación ocurre después de la primera década del establecimiento del diagnóstico. Entre los factores asociados a su desarrollo se encuentra la presencia de cifras elevadas de factor reumatoide (FR) al diagnóstico o a lo largo de la evolución, la tendencia a la neutropenia o el diagnóstico de AR después de los 50 años de edad.

La principal complicación del SF es el incremento de la frecuencia y severidad de infecciones comunes y oportunistas. En ese sentido hay que destacar que el SF es un diagnóstico de exclusión en pacientes con infecciones recurrentes y debe plantearse cuando otros procesos han sido descartados. Probablemente el diagnóstico más importante a tener en cuenta es el de la leucemia de células granulares gigantes (LGL). Este cuadro cursa clinicamente con astenia, síndrome constitucional, fiebre, sudor nocturno, artritis, neutropenia y esplenomegalia. El diagnóstico diferencial es complicado ya que aproximadamente un tercio de pacientes con SF pueden presentar posteriormente LGL y que la misma proporción de pacientes con LGL pueden cumplir criterios de AR debido al componente artrítico del cuadro clínico.

Dependiendo de la frecuencia de las infecciones y sobretodo de la neutropenia, la consideración de una esplenectomía terapéutica debe establecerse. El mayor beneficio de este tratamiento se demuestra en aquellos pacientes en los que se pueda documentar la adhesión de IgG en la superficie de membrana de los neutrófilos. Curiosamente y aunque la totalidad de pacientes esplenectomizados con SF recuperan la normalidad del recuento de neutrófilos, dos tercios pueden volver a presentar infecciones recurrentes en el futuro.

La fisiopatología de este proceso es sumamente compleja. En ella se incluyen mecanismos humorales y celulares conjuntamente. Se han descrito varias teorías que justifican en parte el desarrollo de la neutropenia en estos pacientes.
Desde la perspectiva exclusivamente humoral, la principal actividad que media la neutropenia es la mediada por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA). Estos ANCAs no se corresponden con ninguna variedad de autoanticuerpos conocidos para el diagnóstico de vasculitis. Estos ANCA cumplen un doble rol en la fisiopatología del SF: Son activadodes de neutrófilos, favoreciendo su maduración a partir de precursores y son responsables de su destrucción periférica. Estos ANCAs se detectan en alrededor del 70% de los pacientes con SF. Se ha determinado que la actividad de estos ANCAs está condicionada en parte por la de los complejos autoinmunes formados por los anticuerpos IgG del factor reumatoide. Esta teoría justificaría el porqué aquellos pacientes con cifras más elevadas de FR tienen mayor propensión a desarrollar un SF.
La apoptosis mediada por estos ANCAs sigue el mecanismo mediado por la actividad del peróxido de hidrógeno en la membrana del neutrófilo. 
Por otro lado, se han detectado anticuerpos contra el factor de elongación eucariota 1A-1 que se expresa en las células mieloides, en dos tercios de pacientes con SF. Esto condiciona, por otra parte una deplesión de la actividad granulopoyética de la médula ósea. 
Sumando entonces, el incremento de la activación (agotamiento central), la destrucción periférica (agotamiento periférico) y la granulopenia medular se consolida una neutropenia intensa que con facilidad desciende por debajo de las 2000 células por microlitro.
Adicionalmente, en el SF se ha descrito in vitro un incremento del secuestro y adhesión endotelial de los neutrófilos de pacientes sanos tratados con suero enfermo. Este mecanismo podría ser el que con mayor celeridad induzca la retirada de neutrófilos del recuento de células blancas. 
El bazo, sin embargo, cumple un rol importante en la fisiopatología de la enfermdad. En pacientes con SF se aprecia un aumento de la pulpa roja, crecimiento de centros germinales y aparición de infiltrados macrofágicos. Estos cambios histológicos condicionan que el bazo ejerza una potente actividad de secuestro de neutrófilos. Es muy posible que sea fundamentalmente en el bazo en el que se produzcan los cambios celulares que medien la aparición periférica de ANCAs sin embargo esta teoría no está demostrada.

No existen protocolos útiles para la prevención del SF en pacientes con AR. De la atención que preste el clínico a la evolución de los pacientes con AR depende la probabilidad de que se puedan detectar cambios que sugieran alarma: Incrementos de la cifra de FR, neutropenia o tendencia a ella en las revisiones analíticas, incremento de la frecuencia de infecciones o de su severidad.

Lectura recomendada


Coremans IE, Hagen EC, van der Voort EA, et al. Autoantibodies to neutrophil cytoplasmic enzymes in Felty’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1993;11:255–62.
Dwivedi N, Radic M. Neutrophil activation and B-cell stimulation in the pathogenesis of Felty’s syndrome. Pol Arch Med Wewn 2012;122:374–9.
Dwivedi N, Upadhyay J, Neeli I, et al. Felty’s syndrome autoantibodies bind to deiminated histones and neutrophil extracellular chromatin traps. Arthritis Rheum 2012;64:982–92. doi:10.1002/art.33432
Liu X, Loughran TP. The spectrum of large granular lymphocyte leukemia and Felty’s syndrome. Curr Opin Hematol 2011;18:254–9. doi:10.1097/MOH.0b013e32834760fb
Starkebaum G, Arend WP, Nardella FA, et al. Characterization of immune complexes and immunoglobulin G antibodies reactive with neutrophils in the sera of patients with Felty’s syndrome. J Lab Clin Med 1980;96:238–51.
Starkebaum G, Stevens DL, Henry C, et al. Stimulation of human neutrophil chemiluminescence by soluble immune complexes and antibodies to neutrophils. J Lab Clin Med 1981;98:280–91.

El ojo seco y la fibromialgia

En general, los síndromes dolorosos crónicos se asocian a una serie de síntomas difíciles de cuantificar mediante escalas y que, por lo tanto, son difíciles de objetivar de manera clara. Esta dificultad hace que su diagnóstico y su seguimiento sean más complicados.
Aunque los procesos dolorosos son las manifestaciones más habituales en estos pacientes, suelen estar presentes la fatiga, cefalea, mareos, caída de pelo, sequedad de piel y de mucosas entre muchos otros síntomas. 
El ojo seco es una de las manifestaciones más frecuentes dentro de estos síntomas. Un problema adicional es la percepción de que una proporción de pacientes con diagnóstico de fibromialgia acaban cumpliendo criterios de S. Sjögren. Los estudios epidemiológicos en ese sentido deben ser valorados con precaución por varios motivos: (1) Los criterios de clasificación de fibromialgia no son homogéneos en el tiempo ni en las series; (2) La valoración de ojo seco es altamente prevalente en pacientes con fibromialgia y no todos son objeto de estudios específicos para S. Sjögren al momento del diagnóstico. (3) Los estudios basados en grandes bases de datos nacionales tienden a confundir el síndrome de ojo seco con el SS.

Dohrenbusch et al, en 1996 reportó la presencia de pacientes con criterios de clasificación de FM en el 40% de pacientes con SS secundario y 44% de pacientes con SS primario. En los mismos grupos de pacientes, la proporción de pacientes con dolor generalizado era 72% y 5% respectivamente marcando así una importante diferencia entre ambos grupos. De este estudio parece desprenderse que la relación entre FM y SS es menos fuerte que la existente entre dolor generalizado y SS, hecho que parece más concordante con la práctica clínica habitual.
En un estudio llevado a cabo en un centro oftalmológico terciario realizado por Herrich et al y publicado en 2014 se analizó la casuística de 228 pacientes con criterios objetivos de síndrome de ojo seco. Del total de pacientes, un 47% tenían un diagnóstico conocido de una enfermedad inflamatoria crónica. 20 de ellos eran pacientes tiroideos, 4 tenían SS y 1 tenía sospecha no confirmada de SS. Este estudio discute la posibilidad de que el síndrome seco sea el resultado de una inhibición de la actividad glandular mediada por anticuerpos no específicamente relacionados con el SS sino que colocan a este síndrome en un plano muy por debajo de las expectativas. 
En relación a la asociación entre el síndrome de ojo seco y su vinculación con enfermedades crónicas dolorosas, Vehof et al publicó en 2015 un estudio realizado sobre pacientes con síndrome de intestino irritable, dólor pélvico crónico o fibromialgia. En este estudio, todos los pacientes contestaron un formulario de valoración de sequedad ocular (OSDI), se les realizó el test de Schirmer y se midió el tiempo de ruptura de lágrima. De un total de 425 pacientes con diagnóstico de ojo seco, 17% tenían al menos un síndrome doloroso generalizado. Al analizar los puntajes OSDI, los pacientes con sindrome seco ocular y dolor crónico tuvieron puntuaciones mucho peores que aquellos con sindrome seco sin dolor crónico. Curiosamente, las medidas objetivas demostraron mejores resultados en el grupo de pacientes con síndrome seco ocular y dolor crónico que en aquellos sin dolor crónico. Nuevamente se insinúa que los pacientes con dolor generalizado crónico podrían tender a expresar un mayor grado de catastrofismo al realizar valoraciones subjetivas, como el OSDI.
En 2014, ter Borg et al publicaron los resultados de una cohorte de pacientes con SSP sobre la que se valoró la relación entre las manifestaciones extraganglionares, el dolor generalizado y el perfil inmunológico. Curiosamente, la presencia de dolor generalizado sugirió ser, de acuerdo con los resultados, un factor protector pontente contra el desarrollo de manifestaciones extraglandulares como las citopenias, uveitis, enfermedad pulmonar intersticial o el linfoma no-Hodgkin, La polineuropatía, por otro lado se presentó en una significativa menor medida en aquellos pacientes con SSP que además cursaban con dolor generalizado. 

Todo parece apuntar a que el síndrome de ojo seco, la fibromialgia y el dolor generalizado tienen una vinculación clínica que no se puede despreciar. Teniendo en cuenta que una proporción no despreciable de pacientes con SS cursan con dolor generalizado, habría que reconocer que la posibilidad de confudir este diagnóstico con el de una fibromialgia justificaría que a futuro algún paciente fibromialgico acabe por reunir criterior de clasificación de SS.

Lectura recomendada

Dohrenbusch R, Grüterich M, Genth E. [Fibromyalgia and Sjögren syndrome--clinical and methodological aspects]. Z Rheumatol 1996;55:19–27.

Henrich CF, Ramulu PY, Akpek EK. Association of dry eye and inflammatory systemic diseases in a tertiary care-based sample. Cornea 2014;33:819–25. 
ter Borg EJ, Kelder JC. Lower prevalence of extra-glandular manifestations and anti-SSB antibodies in patients with primary Sjögren’s syndrome and widespread pain: evidence for a relatively benign subset. Clin Exp Rheumatol 2014;32:349–53.
Vehof J, Smitt-Kamminga NS, Kozareva D, et al. Clinical characteristics of dry eye patients with chronic pain syndromes. Am J Ophthalmol Published Online First: 18 November 2015. doi:10.1016/j.ajo.2015.11.017