De la mucosa oral a la cavidad sinovial. Otra consideración importante a tener frente a las monoartritis agudas.

En el número de Abril del JCR ha sido publicado un llamativo estudio elaborado por Temon S, et al sobre la vinculación entre procesos odontogénicos y la presencia de artritis periférica, concretamente de rodilla.

La monoartritis aguda, verias veces aludida en este foro representa un problema diagnóstico relativamente frecuente. Como se ha reconocido en múltiples ocasiones, la dirección de nuestros esfuerzos debe hacerse a descartar la etiología infecciosa, incluso cuando se interpone una demostrable etiología microcristalina.

Empezando por las infecciosas agudas habituales, el clínico debe considerar las infecciones crónicas, por bacterias atípicas, por micobacterias e incluso por hongos. Hay que tener presente la posibilidad de manifestaciones reactivas, inflamatorias periféricas de una enfermedad sistémica y por su puesto la posibilidad de un proceso inflamatorio relacionado con el depósito de microcristales. A ello, debemos sumarle los procesos mecánicos y aquellos relacionados con el uso de anticoagulantes orales. En suma, la monoartritis representa un interesante desafío diagnóstico para el que deben coludir una valoración epidemiológica, una buena anamnesis, un examen físico prolijo y el auxilio de pruebas de laboratorio de sangre periférica y del propio líquido.

Temon et al. publican en el número de este mes en el JCR un artículo en el que demuestran la existencia de ADN de bacterias propias de la mucosa oral dentro del líquido sinovial de pacientes con artritis de articulaciones nativas y de pacientes con prótesis total de rodilla fallida ("artritis" secundaria o post operatoria).

Los 36 pacientes enrolados padecían artritis de cadera o rodilla y al mismo tiempo una enfermedad periodontal. De las muestras de líquido obtenidas, 5 (13,9%) contenían DNA bacteriano. La bacteria más frecuentemente identificada fue el fusobacterium nucleatum. Se demostró idéntico perfil de DNA bacteriano oral y sinovial en 2 de los pacientes. Hay que destacar que 11 de los 36 pacientes fueron diagnosticados previamente de AR y el resto de osteoartrosis. De los 5 pacientes con hallazgo de DNA bacteriano sinovial 2 tenían AR.

Ya conocíamos que la AR es uno de los más potentes factores de riesgo asociados a artritis séptica. Este estudio nos recuerda que ante una monoartritis aguda debemos tener presente la existencia de enfermedad periodontal o manipulaciones odontógenas recientes.

Referencia

1. Témoin S, Chakaki A, Askari A, El-Halaby A, Fitzgerald S, Marcus RE, et al. Identification of oral bacterial DNA in synovial fluid of patients with arthritis with native and failed prosthetic joints. J Clin Rheumatol. 2012 abr;18(3):117–21.    
2. Guillen, C. Monoartritis séptica y microcristalina simultánea. [Internet]. Reumails. Reumatología al día. 2012. Available a partir de:http://reumails.blogspot.com.es/2012/02/monoartritis-septica-y-microcristalina.html
3. Papanicolas LE, Hakendorf P, Gordon DL. Concomitant septic arthritis in crystal monoarthritis. J. Rheumatol. 2012 ene;39(1):157–60.
4. O’Connell PG, Milburn BM, Nashel DJ. Coexistent gout and septic arthritis: a report of two cases and literature review. Clin. Exp. Rheumatol. 1985 sep;3(3):265–7.

Nuevas evidencias respecto al rol de los AINEs en la prevención de la progresión radiológica en las Espondiloartritis Axiales: Hallazgos de la cohorte GESPIC

Las espondiloartritis son un grupo de enfermedades crónicas inflamatorias que afectan al esqueleto axial (articulaciones sacroiliacas y la columna vertebral), así como las articulaciones periféricas y entesis. Dentro de las espondiloartritis de predominio axial se incluyen la espondilitis anquilosante, enfermedad prototipo del grupo, y la espondiloartritis axial no radiológica, considerada la forma temprana de la enfermedad. Un rasgo característico de la afección axial en las espondiloartritis es la neoformación ósea, que conduce a la formación de sindesmofitos y puentes óseos, contribuyendo a producir anquílosis de las articulaciones y deterioro de la función física.

Los avances desarrollados en los últimos el tratamiento de las espondiloartritis, especialmente la introducción de los fármacos anti-TNF, han contribuido a mejorar significativamente la calidad de vida de estos pacientes debido a un control más efectivo de la inflamación; sin embargo, persiste la incertidumbre respecto a si estos tratamientos previenen efectivamente la neoformación ósea, sobre todo porque los ensayos clínicos llevados a cabo con los anti-TNF no han demostrado consistentemente una inhibición significativa de la progresión radiológica.

Durante mucho tiempo los AINEs fueron el único tratamiento farmacológico disponible para la espondilitis anquilosante, y en realidad continuan siendo fármacos muy eficaces, alcanzándose una respuesta ASAS 20 hasta en 50% de los pacientes, por lo que constituyen el primer escalón de tratamiento según las recomendaciones de la ASAS. Desde muy temprano había sugerido que el tratamiento continuo con AINEs tiene un efecto inhibidor de la progresión ósea, basado en observaciones iniciales con el uso de Fenilbutazona, y más recientemente en un ensayo clínico con Celecoxib. Esto podría ser explicado debido a que los AINEs interfieren la producción de prostaglandina E2, un mediador importante en la neoformación ósea asociada a las espondiloartritis. Sin embargo, dado que se se trataba de observaciones en estudios pequeños, no se había insistido durante mucho tiempo en explotar este efecto potencial de los AINEs. Probablemente esta situación cambie en los próximos años debido al artículo publicado recientemente por Poddubnyy et al en Annals of the Rheumatic Diseases.

Este grupo ha presentado los resultados del estudio sobre los efectos del uso continuo de AINEs, comparado con el uso a demanda, en la progresión radiológica de pacientes con espondiloartritis axial  incluidos en la cohorte GESPIC (German Spondyloarthritis Inception Cohort). Esta cohorte se encuentra en seguimiento desde el año 2000, e incluye pacientes de 21 centros a lo largo de Alemania, estando la coordinación central a cargo del departamento de Reumatología del hospital Charité - Berlín, dirigido por el Prof. Joachim Sieper. En el presente trabajo se presentan 164 pacientes con espondiloartritis axial (88 con espondilitis anquilosante y 76 con espondiloartritis axial no radiológica), seguidos con controles radiológicos bianuales desde su inclusión. Los pacientes fueron estratificados según el índice de ingesta de AINEs (figura 1) en alta ingesta (índice AINE ≥ 50) o baja ingesta (índice AINE < 50) y se utilizó como parámetro de progresión radiológica el aumento de 2 unidades en la puntuación del mSASSS, encontrándose una diferencia significativa con mejor progresión en el grupo con alta ingesta (OR=0.15, 95% IC 0.02 a 0.96, p=0.045, resultados ajustados para daño estructural basal, PCR aumentada y tabaquismo). El efecto inhibidor de la progresión fue más marcado en los pacientes con sindesmofitos basales y PCR elevada. La progresión promedio del mSASSS fue 4.36±4.53 en pacientes con baja ingesta, mientras que los de alta ingesta tuvieron sólo  0.14±1.80. Sin embargo, en los casos de espondiloartritis axial no radiológica no se encontró diferencias significativas para la progresión entre los grupos con alta y baja ingesta (figura 2).

Figura 1: Cálculo del índice de ingesta de AINE

Figura 2: Probabilidad acumulativa de progresión del mSASSS en EA (A) y espondiloartritis axial no radiológica en función del índice de ingesta de AINE

Este estudio es el primero que confirma el efecto inihibidor de la neoformación ósea que tienen los AINEs en la espondilitis anquilosante a en una cohorte grande, y abre las puertas a la realización de nuevos ensayos clínicos que confirmen en condiciones controladas dichos hallazgos, de hecho se viene llevando a cabo un ensayo clínico al respecto coordinado por el Hospital Charité, del cual se esperan resultados en los próximos años. De momento, los resultados de este estudio nos permiten justificar con un mejor sustento científico el tratamiento continuo en pacientes con espondiloartritis que tienen altas probabilidades de progresión radiológica, específicamente aquellos con diagnóstico de espondilitis anquilosante, con daño radiológico basal, aumento de PCR y tabaquismo.

Referencias:

1.  Schett G, Rudwaleit M. Can we stop progression of ankylosing spondylitis? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010; 24:363-71.

2. Dougados M, Simon P, Braun J, Burgos-Vargas R, Maksymowych WP, Sieper J, van der Heijde D. ASAS recommendations for collecting, analysing and reporting NSAID intake in clinical trials/epidemiological studies in axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2011; 70:249-51

2. Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H, Listing J, Märker-Hermann E, Zeidler H, Braun J, Sieper J. Effect of non-steroidal anti-infl ammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Ann Rheum Dis. 2012. Publicado online por primera el 29 de Marzo de 2012. Disponible en Annals of the Rheumatic Diseases - Online First

Caso clínico: Lesiones óseas difusas en esqueléto axial

Paciente mujer de 64 años. Exfumadora desde hace 20 años. Usuaria de CPAP por SAOS.

Cáncer de mama en 1999 tratada con nodulectomía, radioterapia y hormonoterapia. Tuvo una recidiva en 2002 tratada con mastectomía radical, quimioterpia y Arimidex(R) que mantiene hasta la actualidad.

En la actualidad se encuentra tomando un bifosfonato semanal (lleva 8 años con el, por indicación de su oncólogo), suplementos de calcio y Arimidex(R).

Su oncólogo le remite a la consulta de Reumatología por hallazgo, en revisión rutinaria de lesiones óseas difusas en columna dorsal, lumbar y pelvis.

La paciente no presenta sintomatología alguna ni datos de síndrome constitucional.

Analítica reciente

Hgma normal.

VSG 52

Bioquímica: FA 207, calciuria en orina de 24 horas: Indetectable. Hidroxiprolina 140 (VN<42).

Espectro electroforético: No se evidencian picos clonales. Gammaglobulina discretamente elevada. 

IgG 1612 (VN 700-1600).

PTH 89,1 (VN 16-87)

25 OH Vit D 28,1

Marcadores tumorales: Negativos (Según informe escrito del oncólogo, no contamos con las determinaciones aisladas).

Aporta las siguientes radiografías:

Se solicitó una RMN de pelvis y columna. Las imágenes se muestran a continuación.

T1 Corte coronal de pelvis.

T1 Corte coronal de pelvis (2 mm por delante de la previa)

T1 Columna dorsal corte sagital.

T2 Pelvis corte axial.

Endocarditis de Libman-Sacks

El autor del presente caso clínico es el Dr. Santiago Casares, quien gentilmente me ha permitido compartirlo en nuestro foro.

Mujer de 40 años. Ingresa por disnea y malestar general progresivo, de 15 días de evolución. En los últimos días apareció un dolor torácico en el hemitórax izquierdo que aumenta con la inspiración profunda y que mejora relativamente en anteversión. No refiere síndrome febril, ni otra clínica acompañante.

En la exploración física destaca la presencia de un soplo diastólico en el foco aórtico, irradiado a las carótidas, con roce pericárdico importante, sin signos de fallo cardíaco. El resto de la exploración física fue anodina.

Se realiza ecocardiograma transtorácico que informa de insuficiencia aórtica (IAo) masiva con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) preservada (69%); se evidencian tres vegetaciones en la válvula aórtica, la mayor de las cuales mide 20 mm. También se obse...rva un derrame pericárdico grave sin signos de taponamiento cardíaco ni presencia de trombos

Todos los hemocultivos y serología son negativos. Las tomografías computarizadas (TC) torácica, abdominal y craneal no tienen alteraciones significativas.

Válvula mitral afectada por múltiples vegetaciones. (No corresponde al caso clínico descrito).
Cortesia Dr. Casares - MED&LEARN

Con el diagnóstico de endocarditis y a la espera de hemocultivos se inicia tratamiento antibiótico empírico con vancomicina + ceftazidima + gentamicina.

Tras ocho días de tratamiento, se hace un ecocardiograma de control, que muestra disminución del derrame pericárdico con persistencia de la IAo grave, con una imagen de vegetación bamboleante.

Ante la gravedad de la IAo, se decide realizar una reparación valvular quirúrgica, con colocación de prótesis mecánica.

 

Nota del editor: Los hemocultivos fueron persistentemente negativos.

 

Agradecemos la colaboración del Dr. Casares - MED&LEARN. Se puede tener acceso a los comentarios que generó este caso en la página del grupo.

 

Comentario:

Tradicionalmente, el concepto de endocarditis de Libman-Sacks suele incluir vegetaciones valvulares con mayor frecuencia mitrales y en segundo lugar aórticas, de pequeño tamaño y poco numerosas. Clínicamente se manifiestan por medio de émbolos isquémicos distales y en menor medida, salvo casos avanzados, en un deterioro de la función valvular grave como en el caso planteado. Si bien es cierto la endocarditis de Libman-Sacks no es la principal afectación cardiaca del LES -siendo esta la miocarditis-, es importante tener presente este diagnóstico diferencial dentro del abanico de posibilidades del compromiso valvular súbito con hallazgo de vegetaciones y hemocultivos negativos.

En el caso presentado, el autor deliberadamente omitió la analítica autoinmune para no encaminar el diagnóstico.

Recomiendo la revisión de Tincani et al, publicada en 2006 en Rheumatology y que es de libre acceso para retomar contacto con la afectación cardiaca del LES.

Lesiones erosivas en paciente mayor de 65 años. Solución al caso clínico.

La semana pasada expusimos el caso de una mujer de 77 años que inició hace tres un cuadro acelerado de dolor y tumefacción en dedos de las manos y en codos. Unos pocos años antes había sido operada de ambas rodillas por artrosis.

Había sido remitida desde Traumatología por sospecha de una enfermedad inflamatoria.

El cuadro tenía las siguientes características guía:

• Mujer mayor de 65 años.
• Dolor de características inflamatorias en dedos de las manos y en ambos codos. En la actualidad predominaban los signos de secuela o "tumefacción fría".
• Rigidez matutina mayor de una hora.
• Afectación simétrica de las manos y los codos pero de mayor intensidad en la mano izquierda y el codo derecho.
• Radiológicamente teníamos destrucción de IFDs, subluxación articular, osteopenia yuxtaarticular y una llamativa destrucción erosiva demostrada a nivel de los codos.
• Los reactantes de fase aguda estban sólo ligeramente elevados, sin embargo no teníamos el resto de la analítica disponible.
• No habían antecedentes de psoriasis y la exploración cutánea era normal.

Discutimos brevemente las posibilidades diagnósticas relacionadas con un proceso acelerado, destructivo y que afecta a manos y codos. Una posibilidad a considerar era la artrosis erosiva (OAE) que revisamos en la entrada previa al blog. En dicha revisión expsuimos los criterios propuestos para esta entidad. Las tres posibilidades adicionales eran la APso, AR y la artritis microcristalina.

Resultado analíticos recientes

PCR 12,1 (VN 0-5)

VSG 39 mm/h.

FR 332 (VN <20)

aCCP Positivo

IGs normales. Espectro electroforético normal. 

HLACW6 (-) B27 (-)

Perfil hepático normal. Perfil renal normal.

Uricemia normal/óptima.

Uricosuria 24 horas normal.

La condrocalcinosis y pseudogota estaban al final de la lista de posibilidades y los hallazgos radiológicos no iban a su favor. Aunque no disponemos de un estudio del líquido, a priori, la uricosuria y el la uricemia (en ausencia de un hipotético brote actual) tampoco respaldan el diagnóstico de gota.

La paciente había sido operada de ambas rodillas. En ambos casos el acto operatorio fue la colocación de PTR. Se desconoce si hubo estudio histológico post operatorio y únicamente sabemos que la indicación fue por "artrosis". La APso podría ser un diagnóstico a considerar especialmente basados en la afectación de IFD sin embargo la falta de un antecedente de psoriasis, la exploración de piel y anejos normal, la ausencia de dactilitis y la negatividad del HLACW6 hacen este diagnóstico menos probable. 

Desde luego, atendiendo a un FR y aCCP positivos con espectro electroforético normal (se excluyen otras causas de FR elevado) y considerando el patrón predominantemente destructivo, debemos orientarnos al diagnóstico de AR del anciano (cumple todos los criterios ACR).

El valor de este caso radica en que la OEA debe ser un diagnóstico a tener en cuenta en patrones acelerados, muy destructivos y que aparecen en la tercera edad.

Osteoartrosis erosiva

La osteoartrosis erosiva, correctamente conocida como osteoartritis erosiva (OAE) fue descrita por primara vez por Peter et al en 1996. Se trata de una patología infrecuente que se presenta en ancianos y que puede confundirse con la Artritis Reumatoide (AR), Artritis psoriasica (APso) y artritis microcristalina (AM).

Epidemiológicamente, la OAE se considera una enfermedad rara. Mientras que la osteoartrosis se pued diagnosticar en un 70% de la población mayor de 65 años, la OAE se presenta en alrededor del 5% de este mismo grupo de edad, aunque Anandarajah et al publicó una serie con hasta un 15% de OAE. Es especialmente prevalente en el sexo femenino, después de la menopausia (12:1). El diagnóstico de OAE en pacientes jóvenes es anecdótica.

El cuadro clínico se suele circunscribir a las manos. En algunas revisiones la OAE ha sido llamada la OAE de las manos. Afecta especialmente a las IFD y con menos frecuencia, pero en el mismo paciente, a alguna IFP especialmente del 2º o 3º dedo. El compromiso articular radiográfico consiste en la presencia de erosiones en ambas vertientes articulares y formación de geodas asociado casi siempre a la presencia de proliferación ósea. Los pacientes con OAE también presentan rigidez matutina, durante al menos una hora, de los dedos de las manos y la afectación de los dedos suele ser simétrica. La nodulosis de Heberden y Bouchard es frecuente también. La subluxación distal tampoco es infrecuente. Se ha descrito afectación de los dedos de los pies y se estima que es más prevelante de lo que inicialmente se pensaba. La afectación de carpos, codos u otras articulaciones son excepcionales. La evolución del cuadro es más rápida que una artrosis convencional. Los episodios de dolor condicionan la actividad física y las progresivas deformaciones producen pérdida de la funcionalidad.

Radiológicamente se identifica proliferación marginal y erosiones centrales (que da el aspecto de "alas de gaviota" a las IFD) así como esclerosis subcondral, gran estrechamiento del espacio articular e incluso fusión de las superficies articulares. McKendry et al en 1985 identificó estos hallazgos y añadió el que quizás sea el más importante: la robusta osteofitosis marginal de las IFP que suele distinguir el cuadro de una AR o una APso y que aunque se pueden observar en las IFD son más características a nivel de las IFP.

Analíticamente la OAE no cursa con elevación significativa de los reactantes de fase aguda. Como es esperable el factor reumatoide y los anticuerpos anticitrulina son negativos. Desde el punto de vista analítico la OAE no tiene un patrón positivo característico.

Diagnóstico

No existen criterios diagnósticos vigentes. A continuación exponemos una propuesta que plantea Anandarajah basandose en la definición ACR de osteoartrosis y a los hallazgos radiológicos y analíticos antes señalado.

Propuesta de criterios diagnósticos de OAE.
•  OA de manos basada en los criterios ACR.
•  Erosiones en al menos 2 IF de las que al menos una debe ser IFD.
•  FR (-) y/o  aCCP (-)
•  Ausencia de historia familiar y personal de psoriasis.
•  Ausencia de historia de gota o pseudogota que haya afectado las manos.
º  Presencia de erosiones subcondrales centrales.
º  PCR normal o cercana a la normalidad.
º VSG normal o cercana a la normalidad.
Nota: Los dos primeros criterios son escenciales. Los tres últimos añaden especificidad al diagnóstico.

Tratamiento

El control de los síntomas en las fases iniciales se puede realizar con analgésicos de primer escalón OMS o AINEs. Dado que nos encontramos frente a pacientes mayores de 65 años, el uso de AINEs de forma prolongada puede resultar contraproducente.

 

Robetta et al y Verbuggen et al realizaron sendos ensayos clínicos controlados con placebo, doble ciego probando el uso del condroitin sulfato en estos pacientes. Aunque demostraron una reducción significativa en los síntomas y en la aparición de erosiones los criterios diagnósticos no fueron suficientemente explícitos. En la actualidad el papel del condroitin sulfato en la OAE permanece en estudio.

Belhorn et al, en una revisión sistemática de 1993 no encontró datos que sustenten el uso de Metotrexate. Las sales de oro tampoco tienen un respaldo sólido para esta indicación.

Bryant et al. en 1995 y Punzi et al. en 1996 publicaron estudios separados que respaldan el uso de hidroxicloroquina en pacientes con OEA. Las propiedades inhibitorias sobre la fosfolipasa lisosomal A, IL-1 e IL2 y su buena tolerabilidad así como la reducción de síntomas y la disminución en la aparición de nuevas erosiones, colocan a la hidroxicloroquina como el tratamiento de elección, actualmente vigente en este cuadro.

En la actualidad contamos con series de casos de pacientes con OEA tratados con terapia biológica. Hay resultados esperanzadores con Anakinra, Infliximab y Adalimumab. Probablemente sea el anti-IL1 el que más haya sido estudiado y que a la fecha mejores resultados ha presentado. No obstante ello, el uso de biológicos en OEA no está incluido aún en ninguna de sus fichas técnicas.

Referencias 

1. Peter JB, Pearson CM, Marmor L. Erosive osteoarthritis of the hands. Arthritis Rheum 9:365-88, 1966.
2. Anandarajah AP, Thiele RG, Monu J. Erosive osteoarthritis is a progressive disease that commonly affects the feet. Arthritis Rheum 60(10):S71, 2009.
3. Belhorn LE, Hess EV. Erosive osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 22:298-306, 1993.
4. Benito MJ, Veale DJ, Fitzgerald O, van den Berg WB, Bresnihan B. Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis 64:1263-7, 2005.
5. Ehrlich GE. Erosive osteoarthritis: presentation, clinical pears and therapy. Curr Rheum Rep 3:484-8, 2001.
6. Greenspan A. Erosive osteoarthritis. Semin Musculoskelet Radiol 7:155-9, 2003.
7. McKendry RJ. Nodal osteoarthritis of the toes. Semin Arthritis Rheum 16:126-34, 1985.
8. Ostergaard M, Peterfy C, Conoghan P, McQueen F, Bird p, Ejbjerg B, Klarlund M, Shnier R, Genant H, Emery P, Edmonds J. OMERACT Rheumatoid Arthritis Magnetic Resonance Imaging Studies. Core set of MRI acquisitions, joint pathology definition and the OMERACT RA MRI scoring system. J Rheumatol 30:1385-6, 2003.
9. Punzi L, Bertazzola N, Pianon M, Michelotto M, Todesco S. Soluble interleukin-2 receptors and the treatment with hydroxychloroquine in erosive osteoarthritis. J Rheumatol 23:1477-8, 1996.
10. Punzi L, Ramonda R, Sfriso P. Erosive osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 18(5):739-58, 2004.
11. Rovetta G, Monterforte P, Molfetta G, Balestra V. Chondroitin sulfate in erosive osteoarthritis of the hands. Int J Tissue React 24:29-32, 2002.
12. Rovetta G, Monterforte P, Molfetta G, Balestra V. A two-year study of chondroitin sulfate in erosive osteoarthritis of the hands: behavior of erosions, osteophytes, pain and hand dysfunction. Drugs Exp Clin Res 30:11-6, 2004.
13. Utsinger P, Resnick D, Shapiro RF, Weisner KB. Roentgenologic, immunologic and therapeutic study of erosive (inflammatory) osteoarthritis. Arch Intern Med 128:683-97, 1978.
14. Van Saase JL, Van Romunde LKJ, Cats A, Vandernbroucke JP, Vankenburg HA. Epidemiology of osteoarthritis: Zoetermeer Survey. Comparison of radiological osteoarthritis in a Dutch population with that in 10 other populations. Ann Rheum Dis 48:271-80, 1989.
15. Vlychou M, Koutroumpas A, Malizos K, Sakkas LI. Ultrasonographic evidence of inflammation is frequent in hands of patients with erosive osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 17:1283-7, 2009.
16. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Chondroitin sulfate: S/DMOAD (structure/disease modifying anti-osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis Cartilage 6:37-8, 1998.
17. Verbruggen G. Chondroitin sulfate in the management of erosive osteoarthritis of the interphalangeal joints. Adv Pharmacol 53:491-505, 2006.

Caso clínico: Destrucción articular en paciente mayor de 65 años

Mujer de 77 años. Vista desde hace 3 años en un servicio de traumatología por artrosis de ambas rodillas y que le ha condicionado dos intervenciones para la colocación de sendas prótesis totales.

La paciente es hipertensa y se controla con un ARA-2. No tiene familiares con psoriasis.

Paralelamente se ha quejado de dolor en ambos codos, episodios de aumento de volumen y limitación funcional. Adicionalmente ha cursado con deformaciones en los dedos de las manos y algún grado de dolor aunque en la actualidad no presenta dolor más que en ambos codos. La paciente es capaz de realizar movimientos finos con los dedos pese a las deformaciones.

Al examen físico destacan las deformaciones de las manos (ver foto), subluxaciones de las IFD y deformación de ambos codos. No presentaba dolor a la presión, ni calor local ni eritema periarticular. La piel no presentaba lesiones psoriasiformes y las uñas eran normales.

Nos fue remitida por sospecha de un proceso inflamatorio subyacente. No contamos con analíticas salvo un hemograma sin alteraciones significativas con una VSG normal. También aporta una bioquímica elemental con cifras de ácido úrico de 7,6mg/dL, un perfil hepático normal y una PCR en el límite alto de la normalidad.

La radiografía de manos muestra destrucción de las IFD con luxación de la IF del primer dedo y de la IFD del segundo dedo. La afectación es significativamente mayor en la mano derecha y practicamente nula en la izquierda salvo por la IF del primer dedo.

La RMN del codo derecho revela destrucción de la cabeza del radio y de la porción distal del olécranon.

Foto 1. Panorámica de las manos. Destaca la deformación distal y la subluxación del primer dedo.

 

Foto 2. RMN cortes sagitales consecutivos del codo derecho en T2. Destacan las irregularidades en la superficie olecraneana, el aumento de partes blandas y el aumento de grosor de la cápsula.

Foto 3. RMN cortes coronales consecutivos del codo derecho en T1. Destaca la destrucción de las cabezas del radio y cúbito así como del cóndilo humeral externo. También se aprecia abombamiento de la cápsula articular.

Foto 4. Rx de mano derecha. Destaca la destrucción de IFD.

Planteamos cuatro posibilidades diagnósticas:

- Poliartritis gotosa

- Artritis reumatoide

- Artrosis erosiva

- Artritis psoriásica

+1000 visitas en dos meses!

El pasado 18 de Marzo, Reumails recibió a su visitante número 1000.

Desde que empezamos el proyecto, el pasado 24 de enero Reumails ha recibido visitas de los cinco continentes, promediando más de 20 visitas diarias y más de 40 en las tres últimas semanas.

Esperamos seguir contando con vuestra compañía, aportaciones y comentarios.

Muy agradecidos,

El equipo Reumails.blogspot.com

En la búsqueda de nuevos criterios diagnósticos para el Síndrome de Activación Macrofágica asociado a la Artritis Idiopática Juvenil de inicio sistémico

Ya se encuentra disponible online el primer número de Annals of Pediatric Rheumatology, un journal especializado en esta área de la Reumatología que ha experimentado grandes avances en los últimos años. Dentro de estos avances, el reconomiento del Síndrome de Activación Macrofágica (SAM) como una complicación importante y potencialmente fatal de la forma de inicio sistémico de la artritis idiopática juvenil (S-AIJ), ha llevado a la búsqueda de criterios que permitan definir mejor esta entidad e identificarla más tempranamente. Davi et al presentan una excelente revisión respecto al SAM asociado a S-AIJ en el presente número de la revista.

El SAM es estado activación descontrolada de linfocitos T y macrófagos, que conduce a una hipersecreción masiva de citoquinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6, IFN-γ y TNF-α, y se caracteriza clínicamente por fiebre continua, pancitopenia, hepatoesplenomegalia, disfunción hepática, encefalopatía, alteraciones de la coagulación y marcado aumento de los niveles de ferritina. Aunque típicamente ocurre como una complicación de la S-AIJ (hasta en un 10% de los casos de forma clínica, pero puede ser aún mayor de forma subclínica, hasta 30-40%) y de su equivalente adulto, la enfermedad de Still del adulto. Sin embargo, en últimos años han aparecido casos complicando otras enfermedades reumatológicas pediátricas como el lupus y la enfermedad de Kawasaki, así como los trastornos autoinflamatorios. Este cuadro puede ser desencadenado tanto por la actividad de la enfermedad subyacente, como por infecciones, cambios en el tratamiento o toxicidad de la medicación, incluidos los tratamientos biológicos.

La característica patognomónica del SAM es la invasión de la médula ósea por numerosos macrófagos morfológicamente benignos y que muestran actividad hemofagocítica. Estas céulas también pueden encontrarse en ganglios linfáticos y el bazo, aunque puede infiltrar cualquier órgano y originar muchas de las manifestaciones sistémicas del síndrome.

La importancia del diagnóstico temprano del SAM radica en que esta entidad puede seguir un curso rápidamente progresivo y fatal. Sin embargo, no es fácil hacer el diagnóstico ya que muchas de sus manifestaciones clínicas son comunes a las de cuadros infecciosos severos, y más aún, dichos cuadros pueden desencadenar SAM, especialmente los debidos a patógenos intrafagocitarios. También la presencia de SAM subclínica en S-AIJ plantea la dificultad de diferenciarlo de los brotes comunes de la enfermedad, y algunos de los medicamentos utilizados para tratarle pueden simular manifestaciones clínicas o analíticas de este síndrome.

Inicialmente se utilizó para el diagnóstico del SAM las criterios diseñados para las linfohistiocitosis hemofagocíticas, debido a que tienen manifestaciones clínicas y analíticas comunes. Sin embargo, a pesar de tener alta especificidad, su sensibilidad es baja y los parámetros utilizados no identifican bien las formas tempranas. De allí surge la necesidad de criterios propios para diagnosticar el SAM.

En el 2005, se publicaron guias preliminares para el diagnóstico del SAM asociado a S-AIJ. Los criterios incluídos fueron:

* Criterios de laboratorio:

- Plaquetopenia ≤ 262000/mL

- Leucopenia ≤ 4000/mL

- GOT > 59 U/L

- Hipofibrinogenemia ≤ 2.5 g/L

* Criterios clínicos:

- Hepatomegalia

- Manifestaciones hemorrágicas

- Disfunción del SNC.

El diagnóstico de SAM requiere la presencia de al menos 2 criterios de laboratorio o al menos 1 criterio de laboratorio y 1 clínico, reservándose la demostración de hemofagocitosis en médula ósea para los casos dudosos.

A pesar del avance que han significado dichos criterios, su desarrollo tuvo varias limitaciones y nunca llegaron a ser validados, por lo que actualmente se encuentra en marcha el desarrollo de nuevos criterios diagnósticos basados en el consenso de expertos y datos provenientes de pacientes reales, siendo la metodología a utilizarse en 4 pasos: 1) una encuesta Delphi internacional entre reumatólogos pediatras; 2) recolección de datos a gran escala provenientes de pacientes con SAM asociado a S-AIJ y pacientes con trastornos que potencialmente pueden confundirse con SAM; 3) una conferencia de expertos en SAM; y 4) una validación prospectiva de dichos criterios.

Los resultados de esta iniciativa multinacional permitirán establecer nuevos criterios diagnósticos confiables para el SAM asociado a S-AIJ, con alta sensiblidad y especificidad. Todo esto contiburirá a un diagnóstico precoz del SAM, para poder instaurar el tratamiento correcto de forma oportuna, así como facilitar la comunicación entre especialitas involucrados en este campo.

 

Referencias:

Sergio Davi, Bianca Lattanzi, Erkan Demirkaya, Silvia Rosina, Giulia Bracciolini, Antonia Novelli, Nicolino Ruperto, Alberto Martini, Randy Q Cron, Angelo Ravelli. Toward the Development of New Diagnostic Criteria for Macrophage Activation Syndrome in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Ann Paediatr Rheum. 2012; 1(1): 1-7

El perfil autoinmune de la esclerodermia

El grupo de investigación australiano de Graf, Hakendorf y colaboradores han publicado el mes pasado un doble trabajo de investigación sobre la relación que distintos biomarcadores autoinmunes tienen con las distintas formas de esclerodermia y sus eventuales cursos clínicos.

Para ello los investigadores realizaron un estudio serológico de anticuerpos ACA, Th/To, SCL 70, Ku, RNA Pol III y U1RNP a 129 pacientes consecutivos para encontrar asociaciones con el tipo de esclerodermia presentada. Por otro lado, evaluaron retrospectivamente el perfil de autoanticuerpos de pacientes "evolucionados" para determinar la existencia de asociaciones adicionales con el perfil de progresión de la enfermedad.

A continuación resumo los resultados del estudio:

• ACA, Th/to y anti-Ku se asociaron con esclerodermia limitada.
• Anti-Scl70 y antiRNA Pol III se asociaron a esclerodermina difusa.
• U1RNP se asoció al sindrome de solapamiento.
• Todas estas asociaciones fueron estadísticamente significativas.
• La progresión a enfermedad pulmonar intersticial se asoció a la presencia del Scl70 (P = 0,004)
• La crisis renal esclerodérmica se asoció al hallazgo de antiRNA pol III (P = 0,002)
• La hipertensión pulmonar se asoció a la presencia de U1RNP (P = 0,006) y Th/To (P = 0,034).
• Se apreció tendencia a la asociación entre enfermedad pulmonar y Pm/Scl y Th/To así como a la miositis en pacientes con anti Ku.
• En el análisis de supervivencia se encontró una significativa reducción en pacientes portadores de Scl70, RNA Pol III y U1RNP comparados con ACA.

Algunas de las asociaciones que aporta este trabajo habían sido documentadas previamente. Uno de los puntos fuertes de este estudio radica en el uso de la información contenida en el SARS. El SARS es el registro de esclerodermia del Sur de Australia y que tiene datos de pacientes seguidos desde 1993. Esta cohorte es una de las más grandes documentadas del globo y fuente de otros trabajos relacionados con la esclerodermia y publicados por este grupo de investigación.

Desde luego una lectura infaltable para residentes que se inician en el manejo diagnóstico y evolutivo de la esclerodermia y como consulta útil para todo reumatólogo.

Referencia

Graf SW, Hakendorf P, Lester S, Patterson K, Walker JG, Smith MD, et al. South Australian Scleroderma Register: autoantibodies as predictive biomarkers of phenotype and outcome. Int J Rheum Dis. 2012 feb;15(1):102–9.

Diacereina en la osteoartrosis: Una vieja conocida frente a otra vieja conocida

La osteoartritis (OA), representa afecta a alrededor del 33% de la población adulta y constituye el 30% de la patología reumatológica a nivel global. Probablemente, la OA sea el problema de salud más prevalente después de la obesidad en el primer mundo y una de las más prevalentes a nivel mundial.

En el número de Febrero de la revista International Journal of Rheumatology, Singh et al exponen los resultados de un sencillo pero interesante trabajo en el que comparan de forma prospectiva, doble ciego y randomizada el score WOMAC y VAS de pacientes sometidos a tratamiento con diclofenaco y diacerina o diclofenaco y placebo. Se enrolan 74 pacientes y se les admistra según el grupo tratamiento o placebo una dosis diaria de diclofenaco 75mg y una de diacerina 50mg o de un placebo externamente idéntico.

Como detalles a reseñar, la media de edad de los pacientes enrolados fue de 52 años y un IMC de 31. La articulación pivotante fue la rodilla. El tiempo total de tratamiento fueron 4 meses y la evaluación de los resultados se hizo en cuatro oportunidades.

De acuerdo con este trabajo, la asociación durante cuatro meses de estos dos medicamentos redujo la valoración VAS y el score WOMAC de manera estadísticamente significativa. Además, la frecuencia de efectos adversos menores (diarrea) no fue especialmente alta en el grupo tratado y no se produjo ningún caso de toxicidad hepática. La frecuencia de gastritis fue igual en ambos grupos y no superó el 5% (ambos grupos carecían de pacientes con gastropatías conocidas). Por todo ello, los autores recomiendan este régimen de tratamiento en pacientes con OA de rodilla ajustándose a sus criterios de inclusión.

La diacerina, junto con el condroitin sulfato, el ácido hialurónico y la glucosamina son parte de un grupo de tratamientos conocidos como SISADOAs (Drogas sintomáticas antiartrósicas de acción lenta) y que han motivado el entusiasmo y el excepticismo en la comunidad científica al punto que existen múltiples trabajos que sustentan su uso o lo desanconsejan. Este trabajo pone sobre la mesa a uno de los SISADOAs más antiguos junto con uno de los AINEs más conocidos. Si bien es posible que mantener diclofenaco a dosis de 75mg al día durante 4 meses puede ser dificilmente aceptable por un paciente, conviene tener en cuenta esta recomendación por lo riguroso del diseño del estudio.

Referencias
Singh K, Sharma R, Rai J. Diacerein as adjuvant to diclofenac sodium in osteoarthritis knee. Int J Rheum Dis. 2012 feb;15(1):69–77.

Enfermedad asociada a la IgG4: Definiendo una nueva entidad

En los últimos años, se han hecho cada vez más frecuente la aparición de publicaciones relacionadas con un grupo heterogéneo de trastornos, caracterizados por niveles elevados de IgG4 asociado a infiltración tisular por células plasmáticas IgG4-positivas, agrupándose a todos ellos en la actualidad bajo el nombre de "enfermedad asociada a la IgG4". El espectro clínico de esta enfermedad es muy variado, e incluye a la enfermedad de Mikulicz, pancreatitis autoinmune, hipofisitis, tiroiditis, neumonía intersticial, nefritis intersticial, prostatitis, linfadenopatía, fibrosis retroperitoneal, aneurisma aórtico inflamatorio y el pseudotumor inflamatorio. Recientemente, Umehara et al. han publicado una excelente revisión sobre el tema en Modern Rheumatology. Ellos realizan una detallada revisión de todas las manifestaciones características de este síndrome, incluyendo aspectos clinico-patológicos y su etiopatogénia.

Algunos aspectos a destacar de esta entidad son:
1. La mayor parte de pacientes afectados son varones, con una media de edad de 69 años.
2. Algunos pacientes catalogados como síndrome de Sjögren podrían ser en realidad enfermedad por IgG4, sobre todo los cursan con tumefacción parotídea (enfermedad de Mikulicz).
3. A nivel pulmonar, este síndrome puede manifestarse de manera polimorfa, habiéndose descrito casos de pseudotumor inflamatorio, neumonía intersticial, neumonía organizativa y granulomatosis linfoide.
4. Se ha descrito un subgrupo de pacientes con tiroiditis de Hashimoto en los cuales existen cambios fibróticos prominentes, que corresponden en realidad a enfermedad por IgG4, sin embargo, no son diferenciables desde el punto de vista clínico o inmunológico. Otro trastorno fibrosante tiroideo, la tiroiditis de Riedel, se incluye también dentro de este espectro.
5. La mayoría de pacientes con enfermedad asociada a la IgG4 presentan una excelente respuesta al tratamiento corticoideo. En algunos casos refractarios se ha ensayado el tratamiento con rituximab, igualmente con excelentes resultados.

Finalmente, el programa de investigación de enfermedades intratables del ministerio de salud de Japón  (Research Program for Intractable Disease Ministry of Health, Labor and Welfare Japan, G4 team) ha propuesto la siguiente guía para el diagnóstico de la enfermedad asociada a la IgG4:

* Características clínicas altamente sugestivos de enfermedad asociada a la IgG4:
1. Hinchazón simétrica de las glándulas lacrimales, parótidas o submandibulares
2. Pancreatitis autoinmune
3. Pseudotumor inflamatorio
4. Fibrosis retroperitoneal
5. Sospecha de enfermedad de Castleman

* Hallazgos de laboratorio altamente sugestivos de enfermedad asociada a la IgG4
1. IgG4 sérica > 135 mg/dl
2. Células IgG4(+)/células IgG(-) cells > 40% en la biopsia

* Características clínicas sugestivas de enfermedad asociada a la IgG4
1. Hinchazón simétrica de las glándulas lacrimales, parótidas o submandibulares
2. Pseudotumor orbitario
3. Colangitis esclerosante
4. Prostatitis
5. Paquimeningitis hipertrófica
6. Neumonía interstitial
7. Nefritis interstitial
8. Tiroiditis/hipofunción tiroidea
9. Hipofisitis
10. Aneurisma inflammatorio

* Hallazgos de laboratorio sugestivos de enfermedad asociada a la IgG4
1. Hipergammaglobulinemia de origen desconocido
2. Hipocomplementemia o existencia de complejos inmunes
3. Incremento de IgE o eosinófilos
4. Lesions tumefactas o linfadenopatías detectedas por gammagrafía con Galio o tomografía por emisión de positrones con fluoro-D-glucosa (FDG-PET).

Referencias:

1. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details.Mod Rheumatol. 2012 Feb;22(1):1-14.

Caso Clínico. Tumefacción pectoral asimétrica.

Un varón de 18 años sin antecedentes de importancia se presenta en urgencias por haber notado desde esta mañana la aparición de una asimetría a nivel de la pared anterior del torax.

El paciente señala que el pectoral derecho luce más hinchado que el izquierdo. No había presentado fiebre.

Interrogado, reconoce realizar ejercicio físico habitualmente (baloncesto) sin embargo lleva una semana sin practicarlo.

A la exploración física, la región pectoral derecha estaba más cálida y con el tono muscular aumentado. Existía una evidente asimetría (ver fotos). La exploración locomotriz denotaba dolor a la rotación externa del hombro derecho y a la presión del pectoral derecho.

Se le realizó una analítica donde se detectó una VSG de 26, una PCR 3 veces más alta que el límite superior de la normalidad del laboratorio. No hubo leucocitosis. La cifra de CPK fue 21 veces más alta que el límite superior de la normalidad del laboratorio. La creatinina y urea fueron normales. La orina era normal.

Se decidió iniciar sobrehidratación a lo largo de 24 horas. A las 12 horas, la cifra de CPK se redujo a la mitad. Al término de la hidratación la cifra de CPK se redujo al doble de la normalidad. La función renal se mantuvo inalterada.

El paciente fue dado de alta y visto una semana más tarde en la consulta externa. El aspecto del torax era normal, los RFA se habían normalizado y el paciente se encontraba asintomático. La cifra de CPK se mantenía al doble de la normalidad.

Dos meses más tarde, el paciente había retomado sus actividades habituales encontrándose asintomático. La cifra de CPK sin embargo se mantuvo al doble de la normalidad, perdurando así en el resto de controles, siendo el último 6 meses después del episodio.

¿Ante que entidad nos encontramos?

Caso Clínico: Tumoración anterior de la Rodilla - Gangliones vs Quistes sinoviales

Los gangliones y los quistes sinoviales son entidades benignas. Ambas se producen como consecuencia de dos fenómenos que deben concurrir de forma simultánea: Un incremento súbito de la presión dentro de una cavidad sinovial y una disminución de la capacidad de contención regional de esta presión.

Los gangliones son evacuaciones de líquido sinovial que se abren paso fuera de las cápsulas articulares o excepcionalmente de las vainas tendinosas y que emergen por debajo de la piel en las superficies de extensión de las articulaciones con excepción de la rodilla en la que se pueden observar rara vez en la región flexora.

Los quistes sinoviales son evaginaciones de una cápsula sinovial que junto con su contenido se desplazan lejos de la cavidad articular habitualmente en dirección a la superficie extensora.

Ambas estructuras contienen líquido sinovial y en ambas se puede distiguir mediante técnicas de imagen un canal o conducto patente entre la cápsula articular y la cavidad.

La distinción definitiva es histológica. En el caso de los quistes, existen paredes conformados por sinoviocitos mientras que en los gangliones las paredes están conformadas por los tejidos adyacentes.

El caso clínico presentado el 26/02/2012 en este foro fue un quiste sinovial gigante.

Referencias

1. Mine T, Ihara K, Kawamura H, Kuwabara Y. Intra-articular synovial cyst of the knee joint: a case report. J Orthop Surg (Hong Kong). 2010 Ago;18(2):248–50.
2. Tschirch FTC, Schmid MR, Pfirrmann CWA, Romero J, Hodler J, Zanetti M. Prevalence and size of meniscal cysts, ganglionic cysts, synovial cysts of the popliteal space, fluid-filled bursae, and other fluid collections in asymptomatic knees on MR imaging. AJR Am J Roentgenol. 2003 May;180(5):1431–6.
3. Fraire AE, Fechner RE. Intra-articular localized nodular synovitis of the knee. Arch
   Pathol. 1972 May;93(5):473–6.
4. Sağlik Y, Akmeşe R, Yildiz Y, Başarir K. [Lipoma arborescens occurring in both knees
   at different times: a case report]. Acta Orthop Traumatol Turc. 2006;40(2):176–80.
5. Malghem J, Vande berg BC, Lebon C, Lecouvet FE, Maldague BE. Ganglion cysts of the
   knee: articular communication revealed by delayed radiography and CT after arthrography. AJR Am J Roentgenol. 1998 Jun;170(6):1579–83.
6. Coventry MB, Harrison EG Jr, Martin JF. Benign synovial tumors of the knee: a diagnostic
   problem. J Bone Joint Surg Am. 1966 Oct;48(7):1350–8.
7. Bromley JW, Cohen P. Ganglion if the posterior cruciate ligament: Report of a case. J Bone Joint Surg Am. 1965 Sep;47:1247–9.
8. Pedrinelli A, Castellana FB, Bragança de Vasconcellos Fontes R, Coelho RF, Alvaro de Menezes LA. Anterior cruciate ligament ganglion: case report. Sao Paulo Med J. 2002 Nov 1;120(6):195–7.
9. Drain O, Vialle R, Coudert X. [Synovial cyst of the intercondylar fossa of the knee:
   three symptomatic cases and a review of the literature]. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot. 2002 Abr;88(2):182–7.
10. Mifsut D, Llorente MJ, Sanchez F. Unusual synovial cyst of the knee treated with
    fibrin sealant. J. Rheumatol. 2001 Dic;28(12):2763–4.

Perfil de actividad del Micofenolato y la Ciclofosfamida en las poblaciones linfocitarias de pacientes con LES

En el último número de Clinical Rheumatology, Zhao et al, ha publicado un pequeño pero interesante trabajo con el propósito de explorar la actividad reguladora de los linfocitos por dos viejas terapias, vigentes en la actualidad, contra el LES.

Se trata de un estudio prospectivo de dos cohortes, una de pacientes con LES y otra de controles seleccionados y ajustados a los casos por edad, etnia y sexo. A ambos grupos se les realizó un perfil linfocitario con marcadores CD3(+)CD4(+) y CD3(+)CD8(+)para linfocitos T, CD16CD56 para NK, CD3(+)CD16CD56 para NKT y CD3(-)CD19 para linfocitos B. También se obtuvo la fracción CD4/CD8, la complementemia y la magnitud de la PCR.

Los porcentajes CD3+CD4+ T, CD3–CD16CD56+ NK y CD3+CD16CD56+ NKT y el ratio CD4+/CD8+ fue significativamente menor en pacientes con LES mientras que las células CD3+CD8+ T y CD3–CD19+ B fueron mayores en los controles. Existió una correlación significativa entre la disminución de estos linfocitos y el índice de actividad (SLEDAI) y los niveles de complementemia.

Después de 4 semanas de tratamiento con CYC o MMF (dos grupos separados del grupo de pacientes), la cifra de células CD3+CD4+ T se incrementó significativamente (P<0.05). Además ambos tratamientos tendieron a incrementar la cifra de linfocitos CD3+ T y la de células CD3–CD16CD56+NKT y disminuir las células CD3–CD16CD56+ NK y CD3+CD8+ T.

Los autores señalan que ambas terapias cumplen con reordenar las proporciones anómalas de linfocitos. Indican que la estrecha relación con el SLEDAI permite vincular a la actividad linfocitaria como uno de los principales factores asociados a la severidad de la enfermedad.

Añaden finalmente, que dados los paralelos resultados mostrados en este ámbito por la CYC y el MMF, la decisión terapéutica debería orientarse hacia el fármaco con un perfil de seguridad mayor.

Zhao L, Jiang Z, Jiang Y, Ma N, Wang K, Zhang Y. Changes in immune cell frequencies after cyclophosphamide or mycophenolate mofetil treatments in patients with systemic lupus erythematosus. Clinical Rheumatology [Internet]. 2012 feb 21 [citado 2012 mar 9]; Available a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22349930