Puesta al día en terapéutica de la Artritis Idiopática Juvenil: Eficacia y seguridad del Canakinumab y Tocilizumab

La presente revisión es una gentil colaboración de las Dras. Cristina Macía y MariLuz Gamir Gamir, de la Unidad de Reumatología Infantil y del Adolescente del Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid).

La artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) es la categoría clínica más grave de este grupo de enfermedades reumatológicas pediátricas. Cursa de forma característica con artritis, fiebre en picos, rash asalmonado (coincidente y exacerbado durante los picos de fiebre), hepatoesplenomegalia, adenopatías, serositis y aumento de reactantes de fase aguda. Su complicación más preocupante y de riesgo vital es el síndrome de activación macrofágica (SAM). Es la verdadera enfermedad de Still, que a partir de los 16 años pasa a ser conocida como enfermedad de Still del adulto. El tratamiento se ha basado históricamente en AINEs, corticoides y Metotrexato, con limitada respuesta. En los últimos años, al haberse estudiado más a fondo la implicación inmune del cuadro, se ha descubierto que la inmunidad innata tiene un importante papel, e incluso se ha considerado que pueda ser un síndrome autoinflamatorio. La participación de las interleukinas 1 y 6 ha cobrado protagonismo, y por tanto las terapias biológicas que se dirigen contra estas dianas (Anakinra anti IL-1, Canakinumab anti IL-1 beta, Tocilizumab anti IL-6).

En el número de Diciembre de 2012 de la prestigiosa revista New England Journal of Medicine han sido publicados dos ensayos clínico y una editorial de gran impacto y relevancia en este campo. En ellos se evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento de la AIJs con Canakinumab y Tocilizumab en sendos ensayos clínicos multicéntricos. La importancia de estos estudios no es sólo el resultado, sino tener en cuenta la dificultad de encontrar series de este tamaño en niños con una patología grave, y el componente ético del uso de placebo (aún estando exhaustivamente regulado).

El primer ensayo, de Nicola Ruperto y colaboradores, parte de 84 niños de 63 centros de entre 2-19 años con AIJs activa (fiebre, al menos artritis de 2 localizaciones y aumento de PCR) con una media de enfermedad de 2 años, en su mayoría con uso previo de otros fármacos (Anakinra, Tocilizumab, anti TNF). Se divide en dos subestudios:

• Trial 1. Durante 29 días y con el objetivo primario de obtener una respuesta ACRp30, dividen a los niños en dos grupos: 43 reciben Canakinumab y 41 placebo. En caso de obtener la respuesta ACRp30 al día 15, los pacientes pasan directamente a la segunda fase (y esto lo consigue el 84% del grupo Canakinumab). 

• Trial 2. A su vez dividido en dos:

1. Fase abierta. 177 pacientes  reciben Canakinumab. El objetivo es comprobar si se consigue descenso de corticoides, y lo consigue el 56%.
2. Fase de retirada. 100 pacientes (los estables en respuesta ACRp30 y sin corticoides o en dosis reducida estable) son aleatorizados a continuar con Canakinumab (50 niños) o a sustituirlo por placebo (50 niños). En caso de brote en el grupo placebo, automáticamente se pasa al grupo Canakinumab. El objetivo es comprobar el tiempo que transcurre hasta que se produce un brote (fiebre de al menos 2 días y empeoramiento de al menos el 30% en un mínimo de 3 de las 6 variables de ACRp30). En el grupo con Canakinumab, el 74% no brotan (frente al 24% del grupo placebo) y un 62% pasan a fase inactiva (frente al 34% del grupo placebo).

Como reacciones adversas, no hay ningún caso que suponga retirada del estudio, hubo 7 infecciones no oportunistas, 7 casos de SAM (5 en el grupo Canakinumab y 2 en placebo) y 4 muertes (2 durante el estudio por SAM, y 2 más tras el estudio por “efecto terapéutico insatisfactorio” y meningitis). El estudio concluye que se demuestra la eficacia del Canakinumab en la AIJ sistémica con sintomatología predominante sistémica.

El segundo estudio, firmado por Fabrizio De Benedetti y colaboradores, parte de 112 niños incluidos desde 43 centros, de entre 2-17 años, con AIJs activa (en base a artritis de al menos 5 localizaciones, o al menos 2 que además tengan fiebre), con una media de enfermedad de 5 años, la mayoría habiendo recibido previamente FAMEs, Anakinra y anti TNF. Se divide en dos fases: 

1. Hasta la semana 12 el objetivo es valorar la desaparición de la fiebre (si la había) o la no aparición de esta, y conseguir una respuesta ACRp30. La muestra se aleatoriza en un grupo con Tocilizumab (75 niños) y otro placebo (37 niños). El objetivo lo consigue el 85% del primer grupo frente al 24% del segundo (en el que además el 54% al no responder pasan precoz y directamente a la segunda fase).
2. Fase abierta. Todos los niños reciben Tocilizumab. Seguimiento durante 5 años.

El grupo de Tocilizumab no sólo consigue el objetivo primario en mayor porcentaje de casos que el placebo, sino también respuestas ACRp70 y 90, y mejora más los síntomas sistémicos y alteraciones analíticas (anemia, trombocitosis, aumento de reactantes). Como reacciones adversas, en 6 casos obligaron a retirar el tratamiento con Tocilizumab. Hubo 3 casos de SAM, 6 muertes (neumotórax a tensión, accidente, sepsis, HT pulmonar en dos casos y SAM), casos de neutropenia grave con 7 infecciones e hipertransaminasemia.

El estudio concluye que Tocilizumab es eficaz para la AIJ sistémica, pero remarca la importancia de eventos adversos como infecciones, neutropenia y aumento de transaminasas.

Ambos estudios son semejantes en cuanto al objetivo primario (alcanzar una respuesta ACRp30), el seguimiento (artritis, rango de movilidad, VAS global del médico, VAS global del paciente/padres, CHAQ-DI, VSG en el caso del Tocilizumab y PCR en Canakinumab), y en cuanto a los resultados (consiguen el objetivo primario muy rápido, siempre antes que el grupo placebo, y consiguen reducir la pauta de corticoides).

La principal diferencia la encontramos en las reacciones adversas, que parecen más frecuentes con Tocilizumab que con Canakinumab, aunque siempre teniendo en cuenta que son niños en un estadio avanzado de la enfermedad, con posibles complicaciones secundarias, y que han pasado por numerosos FAMEs y biológicos previamente. Otra diferencia es que en el estudio con Tocilizumab la fiebre no es un criterio de inclusión obligatorio.

La editorial, firmada por C. Sandborg y E. Mellins, remarca la importancia de los resultados en cuanto a magnitud y tiempo de respuesta, sin desmarcarse por uno u otro tratamiento. Estos artículos suponen la confirmación de nuevas dianas de actuación en niños con AIJ sistémica, lo que supone un antes y un después en esta enfermedad.

Bibliografía

• Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2396-2406
• De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2385-2395
• Christy Sandborg, M.D., and Elizabeth D. Mellins, M.D. A new era in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012; 367:2439-2440

Caso Clínco: Bulto en el hombro e impotencia funcional progresiva

Una mujer de 87 años se presenta en urgencias por dolor y limitación funcional en el hombro derecho.

Como antecedente de importancia destaca la presencia de una tumoración blanda en la región anterosuperior del hombro derecho que a los 30 años fue catalogada como un "tumor graso" sin documentación histológica.La masa creció en los primeros meses y se ha mantenido como hasta ahora sin modificaciones.

Hace 2 meses la paciente ha presentado dolores mecánicos en el hombro, dependientes de los movimientos del territorio del T. Supraespinoso y en menor medida del M. Deltoides.

Consultó por ello en su centro de salud e inició un programa de rehabilitación. La paciente notó que tras las primeras sesiones el dolor se incrementaba por lo que suspendió la fisioterapia.

El día que acudió a urgencias había perdido la capacidad de abducir el brazo y notó la aparición de un hematoma en la región axilar.

Exploración física:

• Hematoma en región axilar.
• Masa blanda, dolorosa en región anterosuperior del hombro derecho.
• Limitación en primeros grados de la abducción activa así como retropulsión y rotación interna.

A continuación las imágenes ecográficas que gentilmente nos ha cedido la Dra. Ana Rodriguez.

Aspecto longitudinal de la masa en proyección panorámica Logic View.

Proyección LONG y TRANS del área teórica de localización ecográfica del tendón supraespinoso. En su lugar parece encontrarse una estructura heteroecoica sin evidenciarse un patrón fibrilar.

Articulación acromioclavicular.

Región anterior del hombro derecho en proyección transversal en la que se aprecia el canal bicipital, su contenido y una zona de interfase del músculo deltoides con una estructura heteroecoica que podría interpretarse como un hematoma intrafibrilar.

En una próxima entrada incorporaremos el estudio del hombro por Resonancia Magnética. 

El Ranelato de Estroncio en la osteoartrosis: ¿Una nueva indicación para un viejo osteoformador?

NOTA DEL AUTOR DEL BLOG: Conviene leer la entrada: Alerta sobre el uso de ranelato de estroncio, publicada el 16 ENE 2014.

Reginster y colaboradores han publicado este mes un estudio doble ciego, randomizado en el que ponen a prueba al Ranelato de Estroncio (RdE) en pacientes con osteoartritis de rodilla. El artículo, de acceso libre, ha merecido la dedicatoria del editorial de la misma edición del Annals of Rheumatic Diseases.

El estudio reclutó a más de 1371 pacientes, que fueron randomizados a RdE 1g/d, 2g/d o placebo (558, 566 y 559 respectivamente). El objetivo del estudio fue el de comparar los cambios radiológicos a nivel del grosor del espacio articular. Todos los pacientes presentaban un grado de osteoartritis Kellgren y Lawrence 2 o 3.

El resultado más llamativo del estudio es precisamente la reducción en la pérdida de la altura del cartílago: 1g/d -0,23 mm; 2g/d -0.27; placebo -0,37 mm. Un resultado secundario por la modificación de la puntuación de WOMAC. Otros resultados menos llamativos y de hecho no favorables al RdE fueron la función física (subpuntaje de WOMAC) y la intensidad del dolor (subpuntaje de WOMAC). 

El aspecto de los eventos adversos merece un revisión en detalle. La trombosis venosa profunda (TVP) se presentó en 5 pacientes que recibieron RdE (0.45%) mientras que en 1 del grupo placebo (0.2%). Esto representa un incremento del riesgo de un poco más del 100%. Un incremento sólo un tanto menor es el que se produce en el riesgo de embolismo pulmonar. Finalmente tenemos que otros eventos adversos menos relevantes se presentaron con una clínicamente significativa prevalencia: Diarrea 6% u 8%, náuseas 4% y 4%, vómitos 2% y 2%, eczema local 0.9% y 2% (1g/d y 2g/d, respectivamente).

Otro detalle a tener en cuenta es el éxito de la randomización sistemática en la que se ha conseguido una satisfactoria homogenización de la edad de pacientes, su perfil Kellgren y Lawrence, el índice de masa corporal y los resultados de la exploración clínica.

Con todo esto a mano nos podríamos plantear la siguiente pregunta: Aceptando que el uso de RdE reduce la pérdida de altura de cartílago, ¿Qué interpretación podemos dar a que la dosis mayor se asocie a una menor pérdida de altura? Si atendemos a las respectivas desviaciones estándar: 0.56 y 0.63 (1g y 2g respectivamente), los intervalos se superponen de modo que la interpretación se resume en que a partir de 1g se alcanza una reducción significativa de la pérdida de cartílago respecto del placebo. Otra valoración que requiere apreciación es la de los eventos adversos, escencialmente los relacionados con los fenómenos trombóticos. ¿Justifica una reducción de la pérdida de cartílago, que por otro lado no parece afectar el subpuntaje de dolor del WOMAC, el incremento de riesgo de episodios trombóticos periféricos y pulmonares?.

Estamos seguros que la corriente de investigación alrededor del RdE tendrá un flujo intenso de publicaciones a partir de esta y probablemente podamos responder estas interrogantes a mediano plazo.

Referencia

• Jean-Yves Reginster, Janusz Badurski, Nicholas Bellamy, William Bensen, Roland Chapurlat5 Xavier Chevalier, Claus Christiansen, Harry Genant, Federico Navarro, Evgeny Nasonov, Philip N Sambrook, Timothy D Spector, Cyrus Cooper. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2013;72:179–186.

¿Existe una "ventana de oportunidad terapéutica" en la Espondilitis Anquilosante?

Las artropatías crónicas tales como la artritis reumatoide (AR) o la espondilitis anquilsoante (EA) se caracterizan por una inflamación crónica sostenida de las estructuras articulares que conducen a en el primer caso a erosión y en el segundo a neoformación ósea, con el resultado final de anquilosis y discapacidad en ambas. Sin embargo, existe un periodo desde el momento en el que se inicia el proceso inflamatorio hasta que se produce el daño estructural, denominado "ventana de oportunidad terapéutica". El lograr controlar la inflamación durante este periodo evitaría el desarrollo de dicho daño y sus consiguientes secuelas, por lo cual las nuevas estrategias de tratamiento en la AR están orientandas a este objetivo. Sin embargo, el concepto de ventana terapéutica en la EA ha sido durante mucho tiempo menos claro debido a varios factores que incluyen el importante retraso en el diagnóstico y que los fármacos disponibles no han demostrado tener un verdadero efecto modificador de la enfermedad, tal como ocurre en la AR.

Los ensayos clínicos iniciales con anti-TNFs en EA evolucionada no pudieron demostrar que estos fármacos previnieran la progresión radiológica, a pesar de reducir las lesiones inflamatorias activas valoradas por resonancia magnética (RM). Los antiinflamatorios no esteroideos han demostrado reducir la formación de sindesmofitos, pero sólo en pacientes con daño estructural previo, no encontrándose este efecto en pacientes con espondiloartritis axial no radiológica. Esto ha sido atribuido a la "disociación" entre inflamación y neoformación ósea, planteándose que un factor patogénico desconocido al inicio de la enfermedad induciría tanto inflamación aguda como activación de las células estromales progenitoras conduciendo a neoformación ósea endocrondral, pero que ambos procesos siguen un curso independiente. Sin embargo, no se acepta completamente esta teoría debido a que con el advenimiento de la RM se ha demostrado que la mayoría de sindesmofitos se desarrollan sobre zonas de inflamación vertebral previa, lo cual va en contra de la aparente ineficacia de los anti-TNFs sobre la neoformación ósea.

Ante esta disparidad de hallazgos, Maksymowych y cols. han publicado recientemente un estudio en Annals of the Rheumatic Diseases que parece finalmente haber encontrado el punto de conciliación. Evaluaron a 76 pacientes con EA incluidos en un ensayo clínico de Adalimumab vs placebo, que fueron seguidos con RM basales y durante las semanas de tratamiento 12, 52 y 76, así como radiografías de columna cervical y lumbar en la semana 104 para valorar la formación de sisdesmofitos. Encontraron que la aparición de nuevos sindemofitos fue significativamente más frecuente sobre lesiones inflamatorias avanzadas (denominadas tipo B, en las cuales existe una zona de edema óseo rodeada por transformación grasa), que en las inflamatorias agudas (denominadas tipo A, en las cuales toda la lesión esta formada por edema óseo) o en zonas sin inflamación. Este hallazgo también fue observado tanto en las lesiones de transformación grasa basales como en aquellas que aparecieron hasta la semana 52.

Es así que este estudio confirma la hipótesis de que el desarrollo de neoformación ósea es más frecuente en lesiones inflamatorias avanzadas y que este proceso precede a la transformación grasa, comprobando que existe una ventana terapéutica en la EA. Asimismo, demuestra que los anti-TNFs son eficaces sobre las lesiones inflamatorias agudas y que al ser estas controladas no desarrollan nuevos sindesmofitos. Probablemente uno de los factores que influyó en la aparente ineficacia observada en los ensayos clínicos fue que sólo incluyeron pacientes con diagnóstico de EA según los criterios de NY modificados, por lo cual los pacientes tenían con mayor frecuencia lesiones inflamatorias evolucionadas y grasas, sobre las cuales los anti-TNFs no son eficaces debido a que los mecanismos de inflamación y neoformación ósea se encuentran ya disociados. Sin embargo, nuevos estudios en pacientes con espondiloartritis axial no radiológica están cambiando este concepto y nos demuestran que el tratamiento temprano en la EA realmente puede modificar la historia natural de la enfermedad, al igual que la AR.

Referencias:

1. Maksymowych WP, Morency N, Conner-Spady B, Lambert RG. Suppression of inflammation and effects on new bone formation in ankylosing spondylitis: evidence for a window of opportunity in disease modification. Ann Rheum Dis. 2013;72:23-8.

Tocilizumab en monoterapia o asociado a MTX: Una alternativa a tener en cuenta sin perder de vista algunos pequeños detalles.

En 2010, Jones G y colaboradores publicaron un conocido estudio comparativo entre MTX y TZM, ambos en monoterapia en pacientes con Artritis Reumatoide (AR) con actividad moderada o grave. Este estudio, conocido como AMBITION, tuvo como variables de salida principales el alcance de la remisión ACR20, 50 y 70. La demostración de que el TZM superaba al MTX fue bastante contundente y la tasa de eventos adversos no fue superior por lo que desde entonces, quedó suficientemente sustentada la indicación de TZM en pacientes con AR no susceptibles de mantener el MTX como tratamiento coadyuvante a una terapia biológica, necesaria por otra parte, debido a la alta actividad de la enfermedad.

 

Sin embargo, el mismo año, Smolen JS y colaboradores publicaron las guías EULAR para el manejo de AR con FAMEs y terapias biológicas. Este consenso incluía como primera indicación terapéutica, ante una AR mal controlada con FAMEs, el uso de un anti-TNF asociado a MTX. 

En el número actual del Ann Rheum Dis, Dougados y colaboradores han publicado un interesante estudio que confronta el uso de TZM en monoterapia con TZM + MTX en pacientes con AR que no han respondido a MTX. Los autores sentencian que alrededor de un tercio de pacientes que reciben terapia biológica no lo hacen concomitantemente al MTX. Esta afirmación -que probablemente despierte alguna observación, al menos en la experiencia española- se basa en los registros alemanes e ingleses que respectivamente hicieron públicos Listing J y col en 2006 y Soliman MM y col en 2011. Finalmente sostienen que la monoterapia biológica es elección en pacientes con tolerancia inapropiada al MTX, con riesgo de hematotoxicidad quienes han presentado previamente indicios de toxicidad hepática. En este contexto es que los autores sustentan la importancia de comparar el beneficio de usar TZM en monoterapia frente a TZM+MTX en pacientes con AR y mala respuesta previa al MTX.

 

Se trata de un ensayo clínico a 24 semanas con dos brazos: MTX+TZM (8 mg/Kg/4s) o PBO + TZM (8mg/Kg/4s). Las variables objetivo a medir fueron la proporción de pacientes que a las 24 semanas alcanzaron un DAS28-VSG de remisión, grado sintomático, calidad de vida y progresión del daño estructural. La randomización culminó con un total de 512 pacientes quienes alcanzaron el seguimiento de 24 semanas. El criterio de remsión DAS28-VSG fue alcanzado por 40.4% pacientes TZM+MTX y por 34.8% pacientes TZM+PBO (p=0.19). La progresión radiológica en el periodo de seguimiento fue mínima y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Tampoco se registraron diferencias entre la aparición de eventos adversos infecciosos graves entre los grupos. 

Los autores concluyen que no existe superioridad en el uso de TZM+MTX sobre el uso de TZM en monoterapia. 

Aunque el diseño estadístico del estudio es impecable, existen tres observaciones que merecen consideración:

• La dosis media de MTX administrada a los pacientes previo al inicio de la randomización fue de 16.0 DE 4.4 mg/s. Esto indica que una proporción no despreciable pudo estar recibiendo alrededor de 12.5mg/s.
• No existe información sobre la dosis de MTX que se administró a los pacientes del brazo TZM+MTX. En los criterios de inclusión se indica que se exigió al menos 15mg/s en las recientes 6 semanas o más. Este dato parece contradecir la media y DE que nos ofrecen como "baseline". Sería interesante saber si los pacientes que recibieron MTX lo hicieron a dosis que pudiéramos interpretar como plenas de modo que la extrapolación a nuestra práctica habitual sea más sencilla.
• Finalmente los autores nos indican la proporción de pacientes de cada brazo que recibían corticoides de forma concomitante pero no se conoce la dosis.

Pese a que estas interrogantes tampoco se responden con la información suplementaria disponible, no deja de ser un estudio interesante y de lectura recomendable.

Referencias

• Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann. Rheum. Dis. enero de 2010;69(1):88-96. 
• Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann. Rheum. Dis. junio de 2010;69(6):964-75.
• Listing J, Strangfeld A, Rau R, Kekow J, Gromnica-Ihle E, Klopsch T, et al. Clinical and functional remission: even though biologics are superior to conventional DMARDs overall success rates remain low--results from RABBIT, the German biologics register. Arthritis Res. Ther. 2006;8(3):R66. Soliman MM, Ashcroft DM, Watson KD, Lunt M, Symmons DPM, Hyrich KL. Impact of concomitant use of DMARDs on the persistence with anti-TNF therapies in patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann. Rheum. Dis. abril de 2011;70(4):583-9.  
• Dougados M, Kissel K, Sheeran T, Tak PP, Conaghan PG, Mola EM, et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann. Rheum. Dis. enero de 2013;72(1):43-50.

La herramienta FLARE en la detección de brotes recientes o pasados

La capacidad de detectar un brote articular reciente o pasado es una necesidad a la que no se puede renunciar durante la valoración de un paciente con artritis reumatoide. Los índices de actvidad de la enfermedad se componen en distinta medida de variables en las que la subjetividad está incluida y no necesariamente traduce el estado en el que el paciente se ha encontrado más allá de las pasadas 2 semanas. Otros índices son eficaces en la detección del deterioro que la enfermedad produce a nivel articular y consecuentemente en la calidad de vida sin embargo tienen un carácter acumulativo y no permiten valorar la evolución en cortos plazos de tiempo.

El equipo de Francis Guillemin, presentó una herramienta llamada "FLARE" en el número de Julio del 2012 de la revista Annals of Rheumatic Disease. El trabajo, de libre acceso, firmado por Berthelot y colaboradores propone el uso de una encuesta autoadministrada a los pacientes en los que se pregunta por 13 dominios distintos de la valoración de la enfermedad.

El propósito de esta encuesta es, según los autores, crear una herramienta que permita al clínico valorar integramente el impacto que la enfermedad ha tenido sobre el paciente en los recientes 3 meses (periodo razonable de tiempo entre dos valoraciones reumatológicas) y con la que la propia subjetividad del paciente esté incluida. El artículo elabora el proceso de confección de la encuesta. Este proceso incluyó la opinión de expertos reumatólogos, psicólogos y pacientes con artritis reumatoide.

Tras un periodo inicial de elaboración de los dominios de la encuesta, ésta fue sometida a la valoración tanto por pacientes como por reumatólogos. La coincidencia en la relevancia de las preguntas formuladas en la encuesta redujo su extensión a 13 dominios, mismos que posteriormente fueron sometidos a una segunda valoración, esta vez de la importancia que para el paciente o el clínico tenía cada en función de lo representativa que podía ser para el paciente y lo relevante que podía ser para el médico.

La encuesta se responde por medio de un sistema de alternativas mutuamente excluyentes en las que el paciente debe de manifestar su grado de acuerdo con distintas afirmaciones. Las alternativas no permiten que el paciente opte por una respuesta meridiana sino que le obliga por decantarse por una respuesta dicotómica en distintos grados de afirmación.

Referencia

Berthelot JM, De Bandt M, Morel J, Benatig F, et al. A tool to identify recent or present rheumatoid arthritis flare from both patient and physician perspectives: the 'FLARE' instrument. Ann Rheum Dis. 2012;71(7):1110-6

El Metotrexate en la artritis psoríasica como agente coadyuvante de la terapia biológica

En una entrada previa de este blog comentamos el trabajo que publicaron Kingsley en 2012 sobre el uso de Metotrexate (MTX) en el manejo de la sinovitis en pacientes con Artritis Psoriásica (APso). Si bien el trabajo demostraba que el MTX no contribuía significativamente al control de la sinovitis, destacábamos tres aspectos metodológicos que podrían restar contundencia a las conclusiones. Cierto es que el uso de MTX en el control de la sinovitis en la APso es producto de la herencia terapéutica que tenemos sobre su efectividad en el manejo de la Artritis Reumatoide (AR).

Fagerli y colaboradores han publicado en Ann Rheum Dis un artículo actualmente disponible online first. En este trabajo plantea la utilidad del uso de MTX en Apso en el contexto de pacientes que reciben terapia biológica. Se ha determinado que el MTX tiene un papel sinérgico en pacientes con AR que se encuentran recibiendo bloqueadores del TNF (aTNF) así como un beneficio farmacológico e inmunológico que puede conseguir un retraso en la formación de anticuerpos a aTNF. Un estudio randomizado conducido por Breban y colaboradores publicado en 2008 en Arthritis Rheum no encontró ningún beneficio en el uso de MTX en forma concomitante con Infliximab en pacientes con Espondilitis Anquilosante, hecho que si bien es cierto, ya era para entonces muy aceptado.

El trabajo de Fagerli explora los beneficios que aporta el uso de MTX en pacientes tratados con terpia aTNF (Adalimumab, Etanercept e Infliximab). Se trata de un estudio prospectivo con 440 pacientes de los cuales 170 recibieron tratamiento con monoterapia aTNF y el resto terapia combinada. La variable de salida más importante fue la tasa de supervivencia del aTNF que se define como el tiempo transcurrido hasta que por cualquier motivo el tratamiento se descontinua. Sin ser estadísticamente significativa, el MTX prolongó la tasa de supervencia del aTNF respecto de la monoterapia. El análisis estratificado mostró que sólo con el Infliximab este incremento de la supervencia fue significativo.

Este trabajo no contradice los resultados de Kingsley respecto su capacidad antisinovítico. No se han descrito los motivos farmacológico que justifiquen porque el IFX extiende su tasa de supervivencia en pacientes con Apso cuando se asocia a MTX. Muy probablemente en el futuro cercano, estudios derivados del trabajo de Fagerli se planteen resolver este tema.

La decisión de asociar MTX a la terapia aTNF en pacientes con Apso sigue siendo, a nuestro entener, discutible.

• Breban M, Ravaud P, Claudepierre P, Baron G, Henry Y-D, Hudry C, et al. Maintenance of infliximab treatment in ankylosing spondylitis: results of a one-year randomized controlled trial comparing systematic versus on-demand treatment. Arthritis Rheum. enero de 2008;58(1):88-97.
• Krieckaert CLM, Bartelds GM, Lems WF, Wolbink GJ. The effect of immunomodulators on the immunogenicity of TNF-blocking therapeutic monoclonal antibodies: a review. Arthritis Res. Ther. 2010;12(5):217.
• Fagerli KM, Lie E, Heijde D van der, Heiberg MS, Lexberg ÅS, Rødevand E, et al. The role of methotrexate co-medication in TNF-inhibitor treatment in patients with psoriatic arthritis: results from 440 patients included in the NOR-DMARD study. Ann Rheum Dis [Internet]. 3 de enero de 2013 [citado 6 de enero de 2013]; Recuperado a partir de: http://ard.bmj.com/content/early/2013/01/03/annrheumdis-2012-202347